JACS：Illisimonin A的首例不对称全组成

  几十年来，八角属植物一直是倍半萜类（ sesquiterpenoid ）天然产品的丰厚来历。自1952年别离出第一个莽草毒素（ anisatin ）成员以来，八角倍半萜类已开展成为一个结构多样的大型天然产品宗族，已从40多个物种中别离出100多个成员。虽然已知成员数量很多，但最近发现了八角属衍生的倍半萜类化合物的新式碳骨架，这带来了新的组成应战。例如，从野八角（ Illicium simonsii ）果实中别离出的Illisimonin A（ 1 ）具有史无前例的“Illisimonane骨架”。这种共同的骨架是根据桥联三环 [5.2.1.0 1,5 ] 癸烷环系统，其结合了两个显着张力单元，一个反式戊烯和一个降龙脑烷亚结构。一起，由 γ -内酯和 γ -内半缩醛桥联，可得到笼状5/5/5/5五环骨架。Illisimonin A的碳骨架和氧化形式加起来总共有七个接连的彻底替代的手性中心，其间三个（C5、C6和C9）是季碳中心，使其成为全组成的一个入神但具有应战性的方针（ Scheme 1 ）。此外，Illisimonin A对SHSY5Y细胞缺氧-葡萄糖缺少诱导的细胞损害具有神经维护效果，使其成为开发抗神经退行性疾病药物的潜在候选药物。但是，到目前为止，仅有Rychnovsky和Burns团队 （ J. Am. Chem. Soc. 2019 , 141 , 13295. ） 完成了Illisimonin A的全组成 （Scheme 1）。 近来，德国汉诺威莱布尼茨大学Markus Kalesse课题组报导了全新的 (−)-Illisimonin A不对称全组成道路。 下载化学加AP P到你手机，更便当，更多收成。

  首要，线 ）经过串联Nazarov/ ene 环化反响，可生成碳环螺环合物（如 6 ），为Illisimonin A的组成奠定了根底（ Scheme 2a ）。一起， 6 至Illisimonin A的组成存在三个首要的应战：（1） C5 - C6 键的构建；（2）引进羧酸碳C11；（3）C4、C7和C14-位的氧化。其次，作者提出了一种用于 C5 - C6 键构成的战略，触及 C5 - C7 环化以及 1 , 2- 重排的进程（ Scheme 2b ）。此外，作者还提出了一种逆组成的道路剖析，触及 White - Chen 氧化、半频哪醇重排、自由基环化、同系化与氧化等进程（ Scheme 2c ）。

  砌块 7 的组成（ Scheme 3 ）。首要，以香叶醇为初始底物，经过三步反响，能够91% ee得到炔丙醇衍生物 12 。 12 在Zn(CN) 2 /Ni(acac) 2 条件下进行加氢氰化后，再运用TESOTf进行羟基的维护后，能够两步59%的总收率得到氰基中间体 13 。 13 在经DIBAL-H复原氰基后，能够61%的收率得到醛中间体 14 。 14 在脱去TES维护和IBX氧化后，能够三步66%的总收率得到对映体富集的Nazarov环化前体 7 。

  砌块 19 的组成。中间体 7 经过B(C 6 F 5 ) 3 -催化的串联Nazarov/ ene 环化以及运用TESOTf进行羟基的维护后，可生成中间体 15 。中间体 15 在KHMDS/P(OEt) 3 /O 2 条件下进行 α -氧化反响，能够两步28%的总收率得到 α -羟基酮中间体 16 。中间体 16 可与氯硅烷衍生物 17 进行亲核替代反响，生成中间体 18 。 18 在LDA条件下进行环化以及去质子化后，能够两步81%的总收率得到中间体 19 。

  砌块 25 的组成。中间体 20 在HClO 4 条件下进行环氧化物的开环以及TES脱维护后，能够78%的收率得到烯醛中间体 21 。 21 在DIBAL-H条件下进行复原，能够84%的收率得到二醇中间体 22 。 22 可与 Ph 2 SiCl 2 在 4-DMAP/Et 3 N条件下进行羟基的维护，能够90%的收率得到二烯中间体 23 。 23 可与铬试剂 24 在15-crown-5/三氟甲苯条件下氧化出羰基，能够50%的收率得到烯酮中间体 25 。

  德国汉诺威莱布尼茨大学Markus Kalesse课题组完成了(-)-Illisimonin A的初次不对称全组成，运用由串联-Nazarov/ene 环化发生的螺环骨架作为接连构建天然产品的张力碳骨架的模板。其间，以炔丙醇衍生物12为初始底物，经过21步反响，能够0.3%的总收率得到Illisimonin A（1），约200 mg。

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